В  XIV  веке  среди  русских  княжеств  стало  выделяться  Московское,  которое  и  возглавит  процесс  объединения  русских  земель. 
В  1380  году  состоялась  знаменитая  Куликовская  битва.  Участие  Муромцев  в  этой  битве  описывают  произведения  древнерусской  литературы  «Задонщина»  и  «Сказание  о  Мамаевом  побоище».  Муромский  князь  Андрей  со  своей  дружиной  храбро  сражался  в  составе   засадного  полка  кн. Владимира  Серпуховского.  Многие  муромцы,  в  том  числе  40  бояр,  погибли  в  бою. 
В  1392  голу  московский  князь  Василий I  получил  ярлык  на  владение  Муромом.  С  этого  времени  Муром  официально  вошел  в  состав  Московского  государства  и  становится  его  оплотом  на  Северо-Востоке.  В  период  феодальной  войны  середины  XV  века  Муром  стал  убежищем  для  сыновей  Василия  Тёмного  -  Ивана  и  Юрия.  В  благодарность  о  своем  спасении  Иван III  оказал  помощь  в  восстановлении  города  после  пожара  в  1458 г.
Муром  часто  страдал  от  набегов  со  стороны  татар.
В  1552  году  царь  Иван  Грозный  пошел  на  Казань  через  Муром.  В  июле   он  устроил  смотр  своему  войску,  расположившись  по  преданию  на  высоком  берегу  Оки.  А  затем  просил  помощи  у  муромских  святых,  молясь  в  Рождественском  соборе  перед  гробницами  св.  Петра  и  Февронии  и  святых  князей  Михаила,  Константина  и  Федора.  Царь  дал  обет,  если  возьмет  Казань,  поставит  в  Муроме  каменный  храм.  Храбро  сражались  при  взятии  Казани  муромские  дворяне.  Царь  сдержал  свое  обещание  и  прислал  мастеров,  которые  построили  Козьмодемьянскую  церковь,  Богородицкий  собор.
Страшные  годы  Смутного  времени  не   обошли  стороной  наш  край.  О  тех  испытаниях  начала  XVII  века  рассказывает  «Житие  Юлиании  Лазаревской»,  написанное  её  сыном  Калистратом  Осорьиным.  Будучи  женой  богатого  муромского  дворянина,  Юлиания  раздала  весь  хлеб  нищим,  а  своих  холопов  отпустила  на  волю,  чтобы  те  смогли сами   спастись  в  это  голодное  лихолетье.
В  период  восстания  под  предводительством  И.И. Болотникова  муромцы  сыграли  важную  роль.  На  стороне  восставших  выступил  некий  «гулящий»  человек  из  Мурома  Илья  Горчаков  (Илейка  Муромец),  которого  казаки  провозгласили  «царевичем»  Петром,  якобы  внуком  Ивана  Грозного. 
Другой  наш  земляк,  Иван  Кравков,  помог  царю  Василию  Шуйскому  взять  Тулу,   которую  Болотников  и  Илейка  Муромец  с  восставшими  упорно  обороняли.  Он  предложил  возвести  плотину  на  реке  и  затопить  город.  Тула  была  взята.
Участвовали  муромцы  и  в  двух  народных  ополчениях  в  1611,  1612  гг.  Несмотря  на  освобождение  Москвы,  шайки  польских  захватчиков  бродили  по  стране.  В  1616   Муром  был  разграблен  отрядом  пана  Лисовского.  Это  было  последнее   иноземное  вторжение  на  Муромскую  землю.
Постепенно  в  Муроме,  как  и  в  других  русских  городах,  снова  расцветают  ремесла,  оживляется  торговля.  К  XVII  веку  насчитывалось  около   60  видов  ремесленных  профессий.
Большую  известность   сыскали  себе  муромские  кузнечных  дел  мастера,  оружейники,  серебряники.  В  Оружейной  палате  Московского  Кремля  хранятся  предметы  царского  вооружения,  сделанные  Никитой  Давыдовым,  уроженцем  Мурома.

Прославились  жители  Мережной  слободы,  специалисты  по  приготовлению  пластованной  рыбы.  Нередко  муромцы  везли  к  царскому  двору  и  живую  рыбу -  стерлядь,  осетра,  лосось  в  специальных  бочках.  С  того  же  времени  началась  слава  и  муромских  калачей,  которые  стали  символом  нашего  города  и  вошли  в  герб  Мурома.  Кожевенное  ремесло  также  принесло  известность  нашему  краю,  особенно  производство  высококачественной  кожи  (юфти).
Основными занятиями местных жителей были садоводство и огородничество (особенно славились выращиванием капусты, огурцов и фасоли).
Развитие  ремесел  способствовало  росту  торговли.  Наиболее  состоятельные  купцы  были  записаны  в  московскую  гостиную  сотню.  Но  их  фамилии  остались  в  летописи  нашего  города  не  из-за  их  богатства,  а  вследствие  их  меценатской  деятельности.  Купец  Тарасий  Борисов,  по  прозвищу  Богдан  Цветной,  вложил  большие  средства  в  строительство  двух  монастырей  -  Троицкого  и  Благовещенского,  которые  являются  архитектурными  жемчужинами  России  XVII  века.  Муромские  купцы  Черкасовы  на  свои  пожертвования  возвели  Воскресенский  монастырь,  купец  И. Смолин -  храм  Николы  Зарядского,  а  купец  Веневитинов  -  церковь  Николы  Можайского.
Храмы  города  украшались  иконами  работы  лучших  столичных  и  местных  мастеров.  Одним  из  выдающихся  муромских  иконописцев  был  Александр  Иванович Казанцев.
В  Муроме  в  XVI –XVII  вв.  были  созданы  рукописные,  так  называемые  «Муромские  сборники»,  служившие  излюбленным  чтением  русских  людей.  Среди  них  выделяется  особой  популярностью  «Повесть  о  Петре  и  Февронии  Муромских»,  а  также  «Повесть  о  водворении  христианства  в  Муроме»,  «Повесть  об  Унженском  кресте»,  «Повесть  об  Ульянии  Муромской».